Ф ункций у B-клеток множество: выработка антител, распознавание/презентация антигенов, формирование иммунной памяти… благодаря всему этому (но не только) у нас работает гуморальный иммунитет (это тот, что завязан на антитела).

Так получилось, что некоторая часть B-клеток нацелена не на антигены разных инфекционных агентов, а на частицы наших собственных клеток. К счастью, в большинстве случаев они находятся в неактивном состоянии и нам не угрожают. Однако, в какой-то момент они могут активироваться и вот тогда мало не покажется — выработанные аутоантитела связываются с аутоантигенами нормальных клеток, вызывая сильное воспаление. Одной из таких болезней является системная красная волчанка, затрагивающая практически весь организм.

В проведённом исследовании было выяснено, что у здорового человека с ВЭБ только каждая 10 000-я B-клетка содержит в себе вирус, а вот у человека, больного волчанкой, инфицирована уже каждая 400-я B-клетка.

Механизм развития аутореакции, когда пробуждаются спящие B-клетки, примерно таков:

В клетке время от времени пробуждается вирус Эпштейна-Барр и начинает производить вирусный белок EBNA2. Этот белок активирует ряд ранее «молчавших» генов в B-клетке, которые начинают производить свой набор белков. Эти белки, в свою очередь, активируют множество других провоспалительных генов.

Подобное лавинное нарастание производства белков делает из спящей B-клетки крайне активную аутоантиген-презентующую клетку. Активированная клетка привлекает другие клетки иммуннитета: Т-хелперы, а затем и другие B-антинуклеарные клетки и Т-киллеры. Причём, что важно — подавляющая часть привлечённых клеток не заражены вирусом Эпштейна-Барр, а просто получили сигнал активирования от заражённых клеток. Когда таких клеток набирается много, болезнь переходит в активную стадию.

Помимо СКВ, вирус Эпштейна-Барр может также быть причиной ряда других аутоиммунных заболеваний: рассеянный склероз, ревматоидный артрит, а также болезнь Крона.

Почему только у некоторых носителей ВЭБ возникает аутоиммунная реакция, пока не ясно. Возможно, дело в штамме вируса. Возможно, нужные ещё какие-то ко-факторы, которые его пробудят.

Как предотвратить, если вы везунчик и у вас вируса до сих пор нет? Действенный способ только один: самоизолироваться где-нибудь в глуши:

Вакцины от ВЭБ в настоящий момент нет, все попытки её создать провалились (но продолжаются). Передача через слюну означает, что большинство людей заражаются ещё будучи детьми, так что носителей вируса в городской среде не меньше 90%.

Можно ли вылечить аутоиммуное заболевание, которое не поддаётся стандартной иммунносупрессорной терапии? А вот это уже можно. Пока в экспериментальном режиме с помощью модифицированных лимфоцитов Car-T. В рамках терапии Car-T нацеливаются на B-клетки, уничтожая их в ноль. Рано или поздно таким способом будут уничтожены и инфицированные вирусом клетки. К сожалению, пока непонятно, насколько долго продлится такое состояние: возможно, болезнь отступит навсегда, а возможно, вернётся через некоторое время, когда вирус снова активируется в клетках-резервуарах (эпителиальных или других клетках иммунной системы).

P.S. Ещё у меня есть бессмысленные и беспощадные ТГ-каналы (ну а как без них?):

Вот тут про молекулярную биологию, медицину и новые исследования: https://t.me/nextmedi;

Мой личный, куда сваливается наука и всякое гиковское: https://t.me/deeplabscience.

Как порядочные учёные, авторы предупредили, что их работа предварительна и имеет ряд ограничений, так что нужно иметь это в виду.

И так, в чём суть эксперимента? Авторы работы проводили опыты на одной из клеточных линий HeLa – это раковые клетки женщины, заражённые вирусом папилломы человека 18 типа, крайне широко применяющиеся в исследованиях. Подробней о клетках HeLa можно почитать вот тут — это действительно уникальные биообразцы.

Образцы с клетками HeLa были разделены на три категории:

1. Клетки, в которые был введён плазмид, содержащий ген, ответственный за производство белка EBNA1;

2. Клетки, в которые был введён плазмид-пустышка;

3. Клетки, оставшиеся без изменений.

Немного о EBNA1 – это белок, ядерный антиген 1 вируса Эпштейна-Барр. Функций у него множество (в том числе подавление иммунной системы), он обнаруживается во всех опухолях, которые связаны с вирусом. Когда человек приходит в лабораторию сдавать анализ на антитела к ядерному антигену ВЭБ — ищут антитела именно к этому белку.

После ввода плазмида было установлено наблюдение за состоянием 4 генов клеток HeLa:

• DRLN1;

• ZEB1;

• CNN3;

• PSMD10.

Чем интересны именно эти гены? Тем, что белки, которые ими кодируются, играют важную роль в развитии онкологических заболеваний. Неправильная работа этих генов приводит к негативному развитию рака, в том числе рецидивам.

И вот, как оказалось, белок EBNA1 вызвал сверхэкспрессию всех четырёх генов. Экспрессия DRLN1 повысилась в 3 раза, а PSMD10 – в 2 раза. Экспрессия двух других генов также увеличилась, но не намного:

Что это значит? Предположительно то, что коинфекция вирусом Эпштейна-Барр — один из факторов развития рака шейки матки или неблагоприятного течения заболевания. В том числе и резистентности к терапии.

Что это даст? В будущем, когда человечество таки выявит все неблагоприятные факторы, можно будет индивидуально спрогнозировать риск развития онкологического заболевания. Ну что-то вроде «Поздравляем, ВПЧ нет, герпес-вирусов нет, риск развития РШМ — 0,0001. Беспокоиться не о чем» или «ВПЧ 16 типа, риск развития повышен. Постарайтесь избежать дополнительных инфекций и не допускайте лишнего веса». Или, если дело зашло далеко, получить что-то вроде «АЛАРМ! Риск РШМ — 0,6! Немедленно исправьте режим сна и питания и не забудьте вакцинироваться от других инфекций».

Плюс можно будет скорректировать терапию: к примеру, не только удалять поражённые клетки, но и блокировать действие белка. Или, когда технологию генного редактирования допилят, одновременно с иммунотерапией проводить и её, чтобы избавиться от первопричины.

P.S. Ещё у меня есть бессмысленные и беспощадные ТГ-каналы (ну а как без них?):

Вот тут про молекулярную биологию, медицину и новые исследования: https://t.me/nextmedi;

Мой личный, куда сваливается наука и всякое гиковское: https://t.me/deeplabscience.

Историю Дэвида часто рассказывают героически: описывают, как он и его родители преодолевали трудности, как Дэвид, несмотря ни на что, радовался жизни. Но все было гораздо мрачнее. Вот его краткая история.

У родителей Дэвида уже рождался сын с тяжёлым комбинированным иммунодефицитом (ТКИД), он прожил всего семь месяцев. Это наследственная болезнь, но чета Веттеров решилась на вторую попытку, потому что врачи их успокоили: "Если обнаружится, что следующий ребенок также болен ТКИД, можно будет пересадить костный мозг от вашей здоровой дочери". Костный мозг донора должен был стимулировать развитие иммунной системы мальчика.

21 сентября 1971 года в Техасе Дэвид появился на свет. Его сразу, буквально в первые 10 секунд жизни поместили в специальный бокс. Однако надежда себя не оправдала: старшая сестра Дэвида, Кэтрин, не подошла в качестве донора. И мальчик оказался запертым в больничном "пузыре" навсегда.

Были и другие дети в капсулах, но если не находили донора, никто из них не выдерживал долго. Только представьте: любое прикосновение может убить, любая неисправность в капсуле - и снова гибель. Врачи и родственники могли дотронуться до Дэвида лишь с помощью резиновых перчаток, прикрепленных к стенкам стерильной камеры. Всё, что ему давали, приходилось стерилизовать и проносить через шлюзы.

Дэвида даже крестили в пузыре, а святую воду перед обрядом стерилизовали.

Тем не менее, Дэвид смог выжить. В три года в доме Веттеров оборудовали свою капсулу, это позволило мальчику проводить каникулы дома. Иногда он совершал путешествия, например, смог посетить кинотеатр и посмотреть "Возвращение Джедая". А инженеры из НАСА разработали для него специальный скафандр.

Дэвид стал знаменитостью. Десятки репортажей, газетных статей и даже документальных фильмов были посвящены ему. О нём в какой-то момент говорила вся страна – это было "Шоу Трумэна" ещё до того, как одноименный фильм появился.

Дэвид был обаятельным ребенком: сообразительным, вежливым и улыбчивым. Зрители были в восторге. Но на камеру никогда не попадали приступы ярости, которые случилось с Дэвидом все чаще по мере взросления. Однажды он даже испачкал стенки своей капсулы экскрементами. Но дело было не в ненависти к окружающим, просто чем старше он становился, тем отчётливее осознавал, чего лишён.

Хотя Дэвиду было только пять лет, он понимал, чем отличался от других, — и страшился того, что его ожидало: ограниченного выбора, чувства отчуждения, необходимости быть особенно вежливым и послушным, чтобы не выдать свой гнев

Это слова психолога Мэри Мёрфи, которая работала с Дэвидом и его родителями.

Дэвид был в ужасе от микробов. В 4 года он проколол стенку капсулы иголкой, оставленной внутри по невнимательности медсестрой. Этот случай вызвал панику, и чтобы подобное больше не происходило, родители и врачи начали объяснять Дэвиду, сколь опасен для него внешний мир. Они рассказали ему о микробах, которые, окажись он снаружи, могут запросто его убить. У Дэвида появились панические атаки, он боялся "короля микробов", поджидающего его где-то там, и насылающего на Дэвида своих жен-пауков.

Из-за страха он надевал скафандр, сделанный для него космическими инженерами, всего семь раз. Поначалу он боялся выходить из своего убежища в нем, а затем, когда немного повзрослел и панические атаки, казалось, ослабли, он просто потерял к скафандру интерес. Больше всего Дэвид любил смотреть телевизор, он был заворожен жизнью, что видел на экране. Он считал, что настоящий мир именно такой.

Психолог описывала мальчика, как неустойчивого. Ему были свойственны перепады настроения и вспышки сильных аффектов. Специалист считала, что виной тому недостаток общения со сверстниками и понимание, сколь безнадежно его положение. Несмотря на плачевное психическое состояние Дэвид умело надевал маску счастья во время съемок и бесед с журналистами. Возможно, он просто был очень вежливым мальчиком, а может, внимание от окружающих помогало ему справиться с плохими эмоциями - и он не хотел этого терять.

Время шло, Дэвид все хуже справлялся с заточением, но когда ему исполнилось 12 лет, казалось, выход был найден. Появился новый способ трансплантации костного мозга, не требующий полной совместимости между донором и реципиентом. Веттеры быстро согласились: метод казался надежным, а психическое состояние Дэвида беспокоило все больше. Донором, как изначально и задумывалось, стала старшая сестра Дэвида.

Операция прошла успешно 23 октября 1983 года. Медики надеялись, что через некоторое время Дэвид наконец-то сможет покинуть пузырь навсегда, но через два месяца он почувствовал себя плохо: началась лихорадка, появились диарея и рвота. Его впервые извлекли из стерильной капсулы, так как состояние становилось опасным для жизни, но вне пузыря Дэвиду стало еще хуже. В начале февраля 1984 года он впал в кому. Мать Дэвида смогла по-настоящему прикоснуться к сыну незадолго до его смерти. 22 февраля Дэвид Веттер умер.

Патологоанатомическое исследование показало, что костный мозг Кэтрин содержал спящий вирус Эпштейна-Барр. Этого не выявили перед пересадкой. Попав в незащищенный организм мальчика, вирус привел к формированию злокачественных опухолей, что в итоге погубило Дэвида.

Был ли шанс спасти Дэвида?

Сейчас трансплантация костного мозга, как правило, успешно лечит ТКИД, но главное условие - она должна быть проведена в течение первых месяцев жизни ребёнка. Дэвид оказался запертым не только в стерильной капсуле, но и во времени. Он родился в момент, когда ТКИД смогли вовремя диагностировать и успешно оградили мальчика от патогенных микроорганизмов. Но вот эффективного способа лечения еще не нашли. И чем старше Дэвид становился, тем сложнее было ему помочь.

С другой стороны, именно случай Дэвида помог врачам лучше понять болезнь, понять роль вирусов в формировании опухолей. Мальчика похоронили в городке Конроу, на его надгробии написано: «Он не смог дотронуться до этого мира, но мир был тронут им».

Источники и дополнительное чтение по теме:

Неплохая статья на русскоязычной Вики о Дэвиде;

Статья в НЙ Таймс "The Boy in the Bubble’ Moved a World He Couldn’t Touch";

Глава из книги "Genetic Twists of Fate" с более детальной информацией о ТКИД. Там, к примеру, рассказывается, что в начале 2000-х появилась генная терапия ТКИД.

Если понравился текст, заходите в мой тг-канал Brainless.

Вирус Эпштей-Барра -- это один из представителей семейства герпесвирусов. К этому семейству так же относятся вирус простого герпеса 1,2 типа, вирус ветрянки, цитомегаловирус, вирус герпеса 6 типа, 7 типа, 8 типа. Герпесвирусные инфекции иначе можно назвать "болезнями цивилизации". Сами по себе, они не очень заразны, чтобы произошла передача, нужен длительный и тесный контакт между людьми. Мы обитаем в достаточно скученных условиях, поэтому большинство людей заражается уже в раннем или молодом возрасте. К 30ти годам более 90% людей заражены одним или несколькими герпесвирусами.

У всех представителей семейства есть одна особенность -- однажды попав в организм хозяина, они остаются там навсегда. У них разные места обитания: клетки крови, нервных ганглиев, эпителия. Современная медицина пока ещё не умеет убирать вирус из клеток человека. Так как все герпесвирусы ДНК-содержащие (а у человека в качестве наследственной информации так же выступает ДНК), они могут встраивать свой код в генетический материал хозяина и таким образом существовать всю его жизнь. Иммунная система здорового человека (я имею в виду людей без ВИЧ в стадии СПИДа, онкологии, лечения иммуносупрессивными препаратами и прочих тяжелых состояний) может подавлять размножение вируса, поэтому после первичного заражения большую часть времени вирус "спит".

Однако, в случае с ВЭБ этот сон не такой уж и простой. У вируса есть два варианта размножения: литический -- это когда формируются полноценные новые вирионы, которые затем массово покидают клетку и заражают другие клетки. Второй вариант -- латентный. Полноценные вирионы не формируются, но клетка синтезирует некоторые белки вируса. Вирусу они нужны для контроля иммунной системы и выживания, а у человека эти белки могут стимулировать озлокачествление клеток либо приводить к развитию аутоиммунных заболеваний. Существуют опухоли, ассоциированные с ВЭБ -- это лимфома Беркитта, назофарингеальная карцинома, карцинома вилочковой железы, рак желудка. Так же показана роль ВЭБ при развитии рассеянного склероза. Сейчас много исследуется взаимосвязь ВЭБ с аутоиммунными заболеваниями, однако, вопросов пока больше, чем конкретных и ясных ответов.

Первичное заражение чаще всего протекает бессимптомно, но может проявляться клинически с разной степенью выраженности. В случае с ВЭБ варианты могут быть от легкого недомогания, субфебрильной лихорадки до тяжелого инфекционного мононуклеоза. Прослеживается корреляция: чем старше человек, тем чаще первичная инфекция ВЭБ протекает по типу мононуклеоза. Но в любом случае, это удел подростков и молодых людей.

Остановлюсь поподробнее на страшном словосочетании "инфекционный мононуклеоз". На самом деле, это даже не конкретная нозологическая единица, а скорее синдром. Он включает в себя лихорадку, увеличение более 5ти групп лимфоузлов, тонзиллит (боль в горле и увеличение размеров миндалин, на миндалинах может быть налёт), увеличение печени с повышением АЛТ, АСТ, увеличение селезёнки + при микроскопическом исследовании крови обнаруживаются крупные активированные лимфоциты -- те самые, что долгое время называли "атипичные мононуклеары". Атипичные -- это огромные, с синим ободком по краю цитоплазмы лимфоциты. Мононуклеары -- лимфоциты с одним ядром.

То есть, название синдрома происходит от характера изменений клеток крови + типа заболевания (инфекционный -- передаётся от человека к человеку). Инфекционный мононуклеоз может вызывать не только ВЭБ, но и ЦМВ, и ВИЧ (в остром периоде). Поэтому, встречаясь с клиникой мононуклеоза, обязательно обследуем человека на все возможные его причины.

Антитела к ВЭБ в крови -- это защитные белки иммунной системы, за счёт которых, в том числе, иммунитет контролирует размножение вируса. Ранее была информация, что при количестве Ig G к капсидному белку ВЭБ (VCA EBV) более 640 следует искать хроническую активную инфекцию ВЭБ, но сейчас этот критерий признан недействительным. По сути, нет никакого референсного значения, сколько антител к ВЭБ должно быть в норме, а сколько уже считать патологией. Если антитела к ВЭБ есть, значит, человек уже встречался с инфекцией и уже носит в своих клетках генетический материал вируса. Если антител к ВЭБ нет, значит, еще не встречался.

Ig M к ВЭБ -- это первичный иммунный ответ, он свидетельствует об острой инфекции либо о том, что с момента заражения прошло более 7 дней, но менее 3-5 месяцев.

Ig G к ВЭБ (к любому из его белков) свидетельствует о том, что с момента заражения прошло более 14 дней и иммунная система уже успела разобраться, как подавлять вирус. Чтобы удостовериться, что антитела к вирусу зрелые и качественного его связывают (обезвреживают), можно ещё проверить авидность Ig G к ВЭБ. Если она высокая, значит, с момента заражения прошло более 6 месяцев и уже есть зрелый, эффективный иммунный ответ. Антитела циркулируют в крови пожизненно, потому что сам вирус с хозяином пожизненно.

Анализы на ДНК ВЭБ -- это поиск самого вируса. Можно искать в крови, в мазках из зева, в биоптатах со слизистой желудка. Вспоминаем, что сам вирус появляется где-то в ходе литического цикла размножения, чтобы заражать другие клетки. Периодически такие прорывы происходят в норме, чаще всего абсолютно бессимптомно. Иногда они свидетельствуют о нарушении местной иммунной защиты слизистых оболочек. Иногда о нарушении работы иммунной системы в целом. По одному только положительному результату анализа на ДНК ВЭБ далекоидущие выводы сделать не получится, надо рассматривать всю картину целиком. И ещё вспоминаем, что к раку приводит вовсе не литический цикл, а латентный -- когда ДНК ВЭБ отрицательный, потому что никакой вирус из клетки не выходит.

Почему нет смысла кормить человека валацикловиром при ВЭБ?

Потому что он действует только на литическую стадию -- на размножение вируса с формированием новых вирусных частиц. В такой ситуации мы подсовываем ВЭБу дефектный строительный материал в виде ацикловира/валацикловира и новые вирионы не собираются. Однако, все стандартные проблемы от ВЭБ происходят, когда вирус активно не размножается, а гадит потихоньку из клетки. На латентный цикл жизнедеятельность вируса наши препараты никак не действуют. Поэтому можно съесть тонну валацикловира, но это не излечит назофарингеальную карциному или лимфому. Излечит только полное удаление генов вируса из клеток, что до сих пор невозможно.

Даже инфекционный мононуклеоз -- это не разрушительное действие самого ВЭБа, а избыточная реакция иммунитета на вторжение вируса. Поэтому лечение сводится к устранению симптомов и предотвращению осложнений, вплоть до назначения препаратов, подавляющих активность лимфоцитов. Да, хроническая активная инфекция ВЭБ действительно, существует. Но, это очень редкое смертельно заболевание, которое лечится пересадкой костного мозга, а не противовирусными препаратами.

Уважаемые коллеги, если вы поделитесь своими соображениями, наблюдениями, опытом лечения ВЭБ, я буду вам очень признательна.

P.S. Вспомнила, что ещё хотела рассказать. В случае с герпесвирусными инфекциями следует различать первичное заражение и реактивацию.

Первичное заражение -- это когда в наивный организм вирус попадает впервые. Это происходит либо бессиптомно, либо со смазанной клиникой (слабость, вялость, недомогание), либо с характерной клиникой: -- вирус простого герпеса 1,2 типа -- локальные везикулярные высыпания на коже, повышение температуры тела; -- вирус варицелла зостер -- ветряная оспа; -- вирус Эпштейн-Барра, цитомегаловирус -- инфекционный мононуклеоз.

Реактивация -- это когда тот вирус, который уже живёт в человеке, снова начинает размножаться и проявляться клинически: -- вирус простого герпеса -- везикулярные высыпания в типичной локализации; -- вирус варицелла зостер -- опоясывающий герпес; -- вирус Эпштейн-Барра -- волосатая лейкоплакия языка, лимфома; -- цитомегаловирус -- ретинит, энцефалит, острый гепатит.

Как можно увидеть, реактивация отличается по клинике у всех герпесвирусов, кроме вируса простого герпеса. Откуда я знаю, как реактивируется ВЭБ или цитомегаловирус? Видела у ВИЧположительных пациентов в стадии СПИДа. У людей с нормальным иммунитетом или близко к нему, я таких проявлений не встречала.