- EGF: эпидермальный фактор роста, белок, который играет ключевую роль в росте и дифференцировке клеток.
- Гомолог: в генетическом контексте гомолог - это общий ген двух видов, имеющих общего предка.
- Биожидкость: любой вид биологической жидкости, вырабатываемый организмом.
- РНК: рибонуклеиновая кислота, молекула, которая транскрибируется с помощью ДНК клетки, после чего может быть использована для создания белка при трансляции кода РНК.
- Патогенез: процесс, посредством которого развивается заболевание, от первоначальной причины до симптомов и изменений тканей.
- Онкогенез: процесс, посредством которого нормальные клетки превращаются в раковые клетки.
- Контралатеральная сторона: сторона тела, противоположная той, где что-то возникло.
- Изоформа: белок, который имеет сходную биологическую функцию с другим белком, но не имеет точно такой, же аминокислотной последовательности.
MCM использует замечательную вычислительную мощность World Community Grid (WCG), предоставляемую глобальным сообществом из более чем 817 000 добровольцев, для анализа миллионов различных точек данных, собранных из тысяч образцов здоровых и раковых тканей. Благодаря систематическому изучению этих данных мы выявили 26 генов человека, которые тесно связаны с развитием рака легких. По состоянию на октябрь 2025 года устройства MCM для добровольцев выдали более 2,77 миллиарда результатов для картирования онкомаркеров. Мы искренне благодарим вас за постоянную поддержку и ценим вашу помощь в развитии гуманитарных наук.
В нашем последнем исследовании основное внимание уделялось безэквивалентному регулятору клеточного цикла (ECD), гену, участвующему в пролиферации раковых клеток и подавлении опухолей. В этом обновлении будет описано NELL2, ген, имеющий решающее значение для развития нервной системы.
Рисунок 1. Структура белка NELL2.
NELL2 - это ген, который кодирует экспрессию белка, выделяемого клетками при развитии нервной системы (рис. 1). Этот гликопротеин содержит множество EGF-подобных повторов, которые обеспечивают связывание с кальцием и белками, участвующими в процессе роста (PMID: 32198364).
NELL2 был обнаружен наряду с NELL1 как гомолог куриного белка (PMID: 8975702). После его открытия оказалось, что версия NELL2 у млекопитающих существует и у многих других видов животных, что указывает на эволюционную важность его функции.
NELL2 в основном обнаруживается в нервной системе, но также значительно экспрессируется в репродуктивных тканях, таких как яички и фаллопиевы трубы (рис. 2). Это может быть связано с его ролью в созревании сперматозоидов и эстрогензависимых изменениях в головном мозге (PMID: 32499443, PMID: 20538601).
Тем не менее, основная часть исследований NELL2 сосредоточена на конкретных изменениях, которые он вызывает в развивающейся нервной системе, и на том, как он их запускает. Одним из возможных методов является секреция, поскольку NELL2 передает информацию между клетками после того, как выделяется из этих клеток и перемещается по различным биожидкостям. Такая форма межклеточной коммуникации делает его ценным потенциальным биомаркером, поскольку его можно обнаружить с помощью неинвазивных методов, таких как анализ крови.
Рисунок 2. Данные по экспрессии тканевой РНК для NELL2 (Human Protein Atlas).
Хотя NELL2 широко экспрессируется в головном мозге, он также имеет специфические паттерны экспрессии в каждой области в соответствии с различными типами клеток в этой области (рис. 3).
Например, клетки мозга взаимодействуют друг с другом с помощью сигналов, которые либо активируют, либо деактивируют следующую ячейку в их сети, эффективно передавая сообщение или препятствуя его передаче. Клетки, которые передают сообщения, являются возбуждающими, в то время как те, которые препятствуют передаче сообщений, являются тормозящими.
Экспрессия NELL2 в мозжечке ограничена клетками головного мозга, которые используют тормозную сигнализацию, но преимущественно экспрессируется в возбуждающих клетках Брайана гиппокампа (PMID: 18677093). Хотя оба типа клеток мозга проявляют совершенно противоположные действия, NELL2, скорее всего, экспрессируется в обоих из-за их коллективной зависимости от кальция, влияющего на коммуникацию.
Рисунок 3. Данные по экспрессии РНК в тканях головного мозга для NELL2 (Human Protein Atlas).
Помимо дифференциально регулируемых паттернов экспрессии генов, белок NELL2 обладает многими предполагаемыми механизмами действия. В следующем разделе описаны ключевые функции NELL2 в организме и то, как он участвует в управлении аксонами и развитии нейронов, а также его значение в качестве маркера рака.
Управление аксонами в нервной системе
Рак легких имеет один из самых высоких показателей смертности от рака в мире. Отчасти это связано с его частым метастазированием в мозг, и он является источником примерно 50% метастазов в мозг (опухолей, возникающих в результате рака, возникшего в другом месте). Из-за этого общего пути от рака легких к метастазированию в головной мозг изучение патогенеза этого явления является важной частью понимания заболевания в целом (PMID: 28921309). Таким образом, мы исследуем роль NELL2 в развитии нервной системы, чтобы обеспечить обоснованный подход к роли NELL2 в онкогенезе.
Спинной мозг координирует движения и ощущения в теле с помощью обширной сети нервов. По мере развития эмбриона большинство его нервов пересекают среднюю линию спинного мозга и продолжают отходить в противоположную сторону по пути к головному мозгу (рис. 4). Этот процесс называется перекрещиванием и гарантирует, что то, что ощущается правой стороной вашего тела, в основном обрабатывается левой частью мозга. Часть нерва, которая пересекает нервную систему, является магистралью, по которой передается информация: аксон. Чтобы правильно проложить эти пути прохождения нервных волокон и обеспечить правильную связь конечностей и мышц с мозгом, рост аксонов регулируется многими факторами, которые влияют на длину и направление (PMID: 24040928).
Рисунок 4. Пересечение чувствительного нерва с правой стороны тела на левую сторону мозга.
Сенсорная информация передается вверх по нервному аксону от правой руки, через тело клетки в дорсальном корешковом узле и вверх по спинному мозгу по пути к головному мозгу. Когда аксон достигает ствола головного мозга, он пересекает среднюю линию спинного мозга через перекресток и направляется к контралатеральной стороне головного мозга.
Рисунок 4. Пересечение чувствительного нерва с правой стороны тела на левую сторону мозга. Сенсорная информация передается вверх по нервному аксону от правой руки, через тело клетки в дорсальном корешковом узле и вверх по спинному мозгу по пути к головному мозгу. Когда аксон достигает ствола головного мозга, он пересекает среднюю линию спинного мозга (перекресток) и направляется на противоположную сторону головного мозга.
NELL2 связывается с рецептором Robo3 на клеточной поверхности аксонов, направляя их к контралатеральной стороне мозга (PMID: 26586761).
В ходе этого процесса аксон экспрессирует изоформу Robo3, называемую Robo3.1, перед пересечением. Реакция NELL2, связывающего Robo3.1, направляет аксон по средней линии спинного мозга, где он начинает изменяться. Достигнув средней линии, аксон начинает экспрессировать новую изоформу рецептора, называемую Robo3.2.
NELL2 больше не может взаимодействовать с этим новым белком, поэтому аксон снова начинает расти прямо (PMID: 32198364). Таким образом, эта система обеспечивает правильный рост нейронов спинного мозга и возможность передачи сигналов по мере развития нервной системы млекопитающих.
Помимо раннего развития нервной системы, NELL2 также связан с нейробластомой и имеет высокую экспрессию в раковых тканях. Таким образом, его участие в развитии рака у детей в сочетании с его ролью в развитии нервной системы требует дальнейшего изучения его роли в опухолеобразовании нейробластомы (PMID: 11803583).
Рак легких является одним из наиболее часто диагностируемых видов рака во всем мире. Его сложная диагностика и неблагоприятный прогноз делают его лечение серьезной проблемой для пациентов, но исследования продолжают искать новые способы выявления этого заболевания.
Данные об экспрессии в тканях указывают на значительное вовлечение NELL2 в развитие рака щитовидной железы, предстательной железы, колоректального рака и рака поджелудочной железы (рис. 5), однако, несмотря на ограниченную экспрессию при раке легких, наши недавние результаты указывают на его потенциальный биомаркер.
Рисунок 5. Данные по экспрессии РНК в раковых тканях для NELL2 (Human Protein Atlas).
Аденокарцинома (ADC) и плоскоклеточный рак (SQC) являются двумя наиболее распространенными подтипами немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), которые вместе составляют большинство случаев как НМРЛ, так и рака легких в целом. Хотя NELL2 в основном изучался при таких видах рака, как почечно-клеточный рак (ПКР) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), значительное улучшение показателей выживаемости пациентов было связано с высокой экспрессией NELL2 в АЦП легких (рис. 6А). Однако эти преимущества, по-видимому, не распространяются на SQC легких (рис. 6Б).
Рисунок 6. Кривые выживаемости Каплана-Мейера при аденокарциноме легкого (ADC) и плоскоклеточном раке легкого (SQC) в контексте экспрессии NELL2. A. Высокая экспрессия NELL2 связана со значительно большей вероятностью выживания (ось y) с течением времени (ось x) при ADC (HR = 0,69 - 0,97, р = 0,023; снижение риска до 31%). B. Экспрессия NELL2 не оказывает существенного влияния на выживаемость пациентов при SQC (ОР = 0,72 - 1,05, р = 0,15).
Рисунок 6. Кривые выживаемости Каплана-Мейера при аденокарциноме легкого (ADC) и плоскоклеточном раке легкого (SQC) в контексте экспрессии NELL2.
A. Высокая экспрессия NELL2 связана со значительно большей вероятностью выживания (ось y) с течением времени (ось x) при ADC (HR = 0,69 - 0,97, р = 0,023; снижение риска до 31%).
B. Экспрессия NELL2 не оказывает существенного влияния на выживаемость пациентов при SQC (ОР = 0,72 - 1,05, p = 0,15). Данные получены с помощью KM Plotter.
АЦП возникает из железистых клеток (клеток, которые вырабатывают и секретируют жидкости), в то время как SQC образуется из плоских клеток, которые выстилают поверхность кожи и других органов. Эти данные могут свидетельствовать о том, что NELL2 играет более важную роль в биологии железистых опухолей, чем в плоскоклеточных, благодаря своей природе как белка, который секретируется с помощью биожидкостей. Это также является убедительным показателем его потенциала в качестве биомаркера рака, поскольку его можно обнаружить неинвазивно. Однако высокая экспрессия NELL2 способствует выживанию только у женщин с АЦП (рис. 1). 7А), в то время как выживаемость пациентов с АЦП у мужчин остается неизменной (рис. 7Б).
Рисунок 9. Кривые выживаемости Каплана-Мейера при ADC в легких у пациентов мужского и женского пола в контексте экспрессии NELL2.
A. Высокая экспрессия NELL2 связана с большей вероятностью выживания с течением времени при ADC (ОР = 0,49 - 0,86, р = 0,0021; снижение риска до 51%).
B. Экспрессия NELL2, по-видимому, не влияет на выживаемость пациентов мужского пола (ОР = 0,74 - 1,18, р = 0,58).
Рисунок 9. Кривые выживаемости Каплана-Мейера при ADC в легких у пациентов мужского и женского пола в контексте экспрессии NELL2.
A. Высокая экспрессия NELL2 связана с большей вероятностью выживания с течением времени у женщин с ADC (ОР = 0,49 - 0,86, р = 0,0021; снижение риска до 51%)..
B. Экспрессия NELL2, по-видимому, не влияет на выживаемость пациентов с ADC у мужчин (ОР = 0,74 - 1,18, p = 0,58). Данные получены с помощью KM Plotter.
Дальнейшие исследования влияния курения на ADC или SQC в контексте экспрессии NELL2 не дали существенных результатов. Тем не менее, зависящее от пола влияние NELL2 на выживаемость поднимает интересные вопросы, касающиеся взаимодействия NELL2 с гормонами, специфичными для пола, и генетическими факторами, влияющими на биологию опухоли.
Предыдущие исследования установили связь между передачей сигналов эстрогена и транскрипцией NELL2 в головном мозге, а также потенциальное влияние NELL2 на дифференцировку мозга в зависимости от пола, но эти связи еще предстоит изучить в контексте развития рака легких (PMID: 20538601, PMID: 21643849).
NELL2 - это ген, который влияет на множество ключевых процессов в организме, от развития нервной системы и передачи сигналов клетками до созревания сперматозоидов. Наши анализы показывают, что он также играет важную роль при раке легких, особенно при аденокарциноме (ADC), где высокая экспрессия коррелирует с улучшением выживаемости пациенток женского пола. Хотя его экспрессия при плоскоклеточном раке (SQC), по-видимому, менее выражена, различия в выживаемости при ADC в зависимости от пола указывают на интригующие взаимодействия между NELL2, гормонами и генетическими факторами, которые еще предстоит полностью изучить. В целом, эти результаты указывают на новые захватывающие возможности в поиске прогностических и диагностических маркеров рака легких, и проект MCM находится на переднем крае этого важнейшего исследования.
Пожалуйста, свяжитесь с нами, если у вас есть какие-либо вопросы или комментарии по поводу нашего исследования, или не стесняйтесь поделиться своими мыслями на форуме проекта.
Спасибо, что продолжаете поддерживать World Community Grid и расширяете возможности наших исследований.
Хотите принять участие в распределенных вычислениях, тогда, Вам сюда:
Ссылка на git-хаб, где лежат исходники программы-клиента BOINC.
