Опухолевые органоиды – испытательный «полигон» для индивидуальной противораковой терапии
Молекула тестостерона (белого цвета), связавшаяся с андрогеновым рецептором человека. По: (Pereira de Jésus-Tran et al, 2006)
В последние годы много говорится о персонализированной терапии, в том числе онкологических заболеваний. Однако на практике, увы, возникает множество проблем. Например, до сих пор было не очень понятно, как «примерить» на конкретного больного ту или иную схему лечения? Конечно, можно вырастить из раковых клеток пациента клеточную культуру, но ведь опухоль – это не простое скопление клеток, она, как правило, структурно организована. И здесь на помощь приходит современная технология выращивания трехмерных клеточных структур: получившиеся в результате органоиды гораздо более похожи на настоящие злокачественные новообразования, чем культуры клеток, полученные традиционным способом
Органоиды, трехмерные структуры, полученные из клеток раковой опухоли конкретного пациента, открывают новые перспективы персонализированного лечения онкобольных, так как на них можно с большей эффективностью вести поиск наиболее оптимальной стратегии противораковой терапии. Недавно ученые еще раз показали пользу такого подхода на примере редкого варианта рака предстательной железы.
В целом рак простаты, возникающий из секреторного эпителия этого органа, относится к наиболее распространенным онкологическим заболеваниям. В его развитии важную роль играет дисбаланс половых гормонов в организме. Рост как нормальных, так и раковых клеток простаты напрямую зависит от уровня основного мужского гормона тестостерона. Поэтому сейчас широко используются методы лечения, направленного на снижение действия этого гормона. К ним относятся удаление семенников, вырабатывающих тестостерон, воздействие на гипофиз, участвующий в эндокринной регуляции, а также непосредственная блокада функции самого тестостерона (например, с помощью препаратов, нарушающих связывание гормона с андрогеновым рецептором, способным непосредственно взаимодействовать с ядерной ДНК).
К сожалению, хотя опухоль обычно первоначально хорошо отвечает на подобную терапию, впоследствии она может «приспособиться» к отсутствию тестостерона, что серьезно затрудняет лечение. Кроме того, такие опухоли могут, хотя и не часто, трансформироваться в очень агрессивный тип, который на сегодня практически не поддается лечению. При этом варианте заболевания начинают размножаться нейроэндокринные клетки, диффузно расположенные под секреторным эпителием, у которых ген AR, который кодирует андрогеновый рецептор, не активен.
Ученые из Медицинского колледжа имени Уэйла Корнелла (США), занимающиеся поисками методов лечения этого опасного вида рака простаты, обратились к технологиям опухолевых органоидов. Обычно органоиды получают из недифференцированных стволовых клеток, побуждая их превращаться в структуры, подобные определенным органам (печени, мозгу и др.). Но из раковых клеток можно вырастить и подобия злокачественных опухолей.
В данном случае исследователи получили органоиды из опухолевых клеток пациентов с метастатическим нейроэндокринным раком предстательной железы. С помощью методики секвенирования генома они убедились, что клетки органоидов сохранили все молекулярные особенности опухоли пациента, включая генетический профиль и особенности эпигенетической («надгеномной») регуляции. Это сходство подтвердилось и одинаковой чувствительностью к тому или иному противораковому препарату, которую демонстрировали органоиды и опухоли пациентов, «доноров» клеток.
На следующем этапе на органоидах был протестирован экспериментальный препарат, уменьшающий активность белка EZH2, который участвует в ремоделировании хроматина, регулируя активность генов клеточной дифференцировки. В клетках многих видов рака, включая рак предстательной железы, этот белок чрезвычайно активен, способствуя размножению и повышая жизнеспособность раковых клеток.
Препарат, ингибирующий EZH2, смог убить клетки опухолевых органоидов, но при этом выяснилось, что для пациентов эффективная доза будет токсична. Опыты на органоидах были продолжены с целью подобрать варианты комбинированной терапии нового препарата с известными противоопухолевыми средствами. Скрининговый анализ с использованием 129 препаратов показал возможную эффективность нескольких вариантов – есть над чем работать дальше.
На пути нового подхода есть еще много препятствий, в том числе несовершенство самой технологии получения опухолевых органоидов (пока исследователям удалось успешно вырастить органоиды из клеток 4 пациентов из 25). Тем не менее уже полученные результаты подтверждают перспективность опухолевых органоидов в качестве моделей для поиска терапевтических мишеней и «полигона» для отработки оптимальной индивидуальной стратегии лечения.